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“升級版”PD-1抑制劑來臨:這個劃時代免疫藥物到底有多強

4场进球彩复式计算机   2019-08-06 10:17 來源:CPhI制藥在線 作者:小餅

M7824是德國默克公司開發的用于治療晚期癌癥的創新型融合蛋白單抗,可阻斷癌細胞的兩種常用的信號傳導途徑:TGF-β和PD-L1,被人們稱之為升級版的PD-1/PD-L1抑制劑。

       近年來,腫瘤免疫治療已經成為癌癥治療的重要方法之一,其中典型代表就是靶向于免疫檢查點程序性細胞死亡-1(PD-1)和PD-L1的單抗,如PD-1單抗Opdivo和Keytruda,以及PD-L1藥物Tecentriq、Bavencio和Imfimzi。

       然而,PD-1/PD-L1療法在絕大多數實體瘤中通常只有10~20%的有效率。因此,對現有的PD-1/PD-L1療法進行改進,以增加患者的緩解率和生存率成了亟待解決的問題。

       M7824是德國默克公司開發的用于治療晚期癌癥的創新型融合蛋白單抗,可阻斷癌細胞的兩種常用的信號傳導途徑:TGF-β和PD-L1,被人們稱之為升級版的PD-1/PD-L1抑制劑。

       TGF-β通路的重要性

       人類轉化生長因子β(TGF-β)在腫瘤中具有多種功能。在癌癥發展的早期,TGF-β能夠阻止腫瘤細胞的增殖,并促使其分化和凋亡。然而,當腫瘤進展時,由于TGF-β受體表達的喪失或對下調信號因子的突變,腫瘤TGF-β的不敏感性增加。隨后TGF-β通過其血管生成,誘導上皮細胞-間充質轉化(EMT)和免疫抑制作用,促進腫瘤的進展。

       M7824是由上市的PD-L1抑制劑Avelumab通過Linker融合TGF-βRII組成,一端能夠識別并結合PD-L1,另一端則是用于捕獲TGF-β。正因為如此,M7824能夠同時阻斷PD-1/PD-L1通路及TGF-β通路從而促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用(M7824結構如下圖所示)。

M7824結構圖

       M7824結構圖

       非小細胞肺癌:有效率達71.4%

       研究共招募80例沒有用過PD-1抑制劑的晚期非小細胞肺癌患者,其中40例使用500mg劑量,另外40例使用1200mg劑量,2周一次。

       在1200mg劑量組的40例患者中,M7824的有效率明顯高于PD-1的歷史數據,顯示出了"升級版PD-1"的潛力:

       1. 在所有40例患者中,M7824的有效率高達27.5%,而PD-1一般只有18%;

       2. 在PD-L1陽性患者中,M7824的有效率高達40.7%,而PD-1一般只有18-27%;

       3. 在PD-L1高表達患者中,M7824的有效率高達71.4%,而PD-1一般只有29-44%。

       M7824對多種實體瘤有效

       M7824在針對宮頸癌、胰 腺癌、類癌等侵襲性實體腫瘤中的I期臨床試驗也取得了較好的治療效果(NCT02517398)。19名晚期實體瘤患者接受了不同劑量水平的M7824治療,直至病情進展或不可耐受的毒副反應。結果如下圖所示:

NCT02517398

       試驗結果表明M7824在所有劑量水平中均有療效:

       1例宮頸癌患者(HPV感染陽性)達獲得完全緩解(M7824,10mg/kg),由于不良反應,患者在第10.5個月時停藥,但臨床上仍表現為持續緩解;

       1例具有微衛星錯配修復缺陷的胰 腺癌患者,在第4.5個月獲得部分緩解(影像學觀察到的病灶縮小30%以上),腫瘤標志物表現持續下降,第10.5個月出現病情進展(M7824,3mg/kg);

       1例發生肝轉移的HPV陽性的肛門癌患者,獲得部分緩解(M7824,0.3-10mg/kg);

       1例HPV感染狀態未知的宮頸癌患者,獲得部分緩解(M7824,20mg/kg)。

       M7824聯合放化療的效果

       Yan Lan研究團隊為擴大M7824的市場應用價值,對M7824進行了與放療或者化療聯合治療的實驗,實驗結果證明M7824能夠顯著提高放療及化療療效,抑制腫瘤的生長,并促進炎癥因子的釋放。

M7824與放化療聯合用藥

       M7824與放化療聯合用藥

       案例分享:M7824治療宮頸癌達到完全緩解CR

       49歲HPV感染陽性的女性轉移性宮頸癌患者,在接受順鉑/紫杉醇后加貝伐單抗治療,隨后病情進展,出現兩個病理性擴大的縱隔淋巴結(圖A左側箭頭)。入組M7824的臨床試驗后,在用藥7.5個月后奇跡出現,CT掃描顯示達到完全緩解,10.5個月時由于胃輕癱而停止治療,在13個月的再次掃描仍未發現病灶,證明反應是持久的(圖A的右側)。用藥后CEA(腫瘤標志物)持續下降(圖B)!

兩個病理性擴大的縱隔淋巴結

宮頸癌患者使用M7824后,CEA持續下降

       宮頸癌患者使用M7824后,CEA持續下降

       M7824是德國默克的在研新藥,能夠同時靶向PD-1/PD-L1及TGF-β免疫抑制通路,表現出了強大的抗腫瘤活性,并且其藥效優于PD-L1或TGF-β抑制劑單獨用藥。因為具有這些令人驚喜的臨床數據,M7824早已進入了臨床開發階段,并且通過了安全性及劑量遞增的早期研究。2018年12月,美國食品和藥物管理局(FDA)已授予M7824治療膽管癌(BTC)的孤兒藥資格。相信在不久的將來,M7824能夠續寫PD-1抑制劑的傳奇。

       參考文獻:

       1. Lan Y, Zhang D, Xu C, et al. Enhanced preclinicalantitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. Science translational medicine, 2018,10(424): eaan5488.

       2. //clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1287.       

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